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干细胞造假:学术大海啸

作者:谢璨宇

干细胞造假:学术大海啸

时间:美国东部时间2018年10月14日

坐标:美国哈佛医学院

灾情:美国生命科学网站STAT称哈佛大学前教授皮耶罗·安维萨由于论文涉嫌伪造、篡改实验数据,被医学院要求撤消31篇关于心脏干细胞的研究论文。此次干细胞领域的大海啸,一时间席卷了整个学术界。

浪潮兴起

20世纪50年代,干细胞研究领域开始发展,这时的研究还处在萌芽阶段。干细胞技术研究全球性热潮的掀起,起源于1997年伊恩·维尔穆特、基思·坎贝尔及其合作者成功培育出克隆羊“多莉”和1998年12月美国科学家詹姆斯·汤姆森在《科学》杂志上报道他们成功在体外培养和扩增了人体胚胎干细胞这两个关键性的突破。这些新技术的产生得到了各阶层的广泛关注。由于干细胞具有高度的自我更新、增殖和多向分化潜能、可植入型和重建能力,许多研究者希望能够通过干细胞治疗多种疾病。

全球性的干细胞研究中,人们先试图通过不同方法获得多能干细胞“系”,他们的方法大多类似于汤姆森,只在分离和培养条件方面有所不同。而近年来,干细胞技术在基础研究领域取得了各种突破,美国国立卫生研究院管理的临床研究登记系统数据显示,截止2017年6月6日,全球登记在案的干细胞临床研究共有6113项,其中611项已经有研究结果。2000年以前总计有250项,此后逐年上升。

诺贝尔生理学或医学奖时常眷顾干细胞研究领域。2002年,英国生物学家约翰·萨尔斯顿因为其对细胞死亡的研究的巨大贡献,与他的导师悉尼·布伦纳以及美国生物学家罗伯特·霍维茨一起获了奖;2007年,马丁·伊万、马里奥·卡佩奇和奥利弗·史密斯由于确定了胚胎干细胞的概念、发现了干细胞的多能性以及编辑了小鼠目标基因而获奖;在英国科学家约翰·戈登确定已分化细胞核在移植后可以获得全能性的40年之后,日本科学家山中伸弥鉴定了维持干细胞多能性的因子,提出了iPS细胞。正因为如此,在2012年,戈登和山中伸弥一起获得了此奖。

此次学术造假事件的主人公皮耶罗,也赶上了干细胞研究的热潮。2001年,皮耶罗在英国学术刊物《自然》上发表了第一篇表示c-kit干细胞使心肌再生的论文。他又于2003年在美国《细胞》杂志发文说使用成熟的心脏干细胞就能修复心肌。之后,他陆续发表多篇文章,并被认为是心肌再生领域的开创者和“祖师爷”。

干细胞的研究显示出无穷的生命力,是生命科学研究中的前沿和生物高技术竞争的焦点之一。研究浪潮席卷了大多占有科学高技术的国家,早在1967年,美国华盛顿大学托马斯教授就提出将干细胞用于医疗的观点,之后,以美国、英国、日本、德国、新加坡、中国为代表的许多国家把干细胞研究列为科技发展重点,在各方面给予了全面支持,不但制定了短期和长期的发展计划,还建立了大批专业化的干细胞工程技术研究中心。

同时,许多社会投资者看到了干细胞研究的商机,为干细胞研究赋予了更多的研究资源和经费。利用干细胞治疗技术能够让人们用干细胞和干细胞衍生的组织、器官替代病变或者衰老的组织、器官,大大地降低了治疗风险,使干细胞的医学应用成为对传统治疗方式的一场革命。

细胞治疗是目前临床医学的一个重要发展方向。在今年召开的“2018生物科技与转化医学国际高峰论坛”中,权威数据显示预计到2020年,干细胞市场将达到4000亿美元,中国干细胞市场规模将高达1200亿元人民币。

海啸来袭

干细胞领域的海啸席卷美国前,早有几次大浪袭击了太平洋西海岸。

韩国的黄禹锡是最早被爆出学术造假的人。2004年2月他在美国《科学》杂志上发表论文,宣布在世界上率先用卵子成功培育出人类胚胎干细胞。2005年5月,他又在《科学》杂志上发表论文,宣布攻克了利用患者体细胞克隆胚胎干细胞的科学难题。然而,2005年11月底东窗事发。韩国文化广播公司电视台播出的调查类节目《PD手册》中质疑黄禹锡的研究成果,之后,黄禹锡的干细胞研究论文不断被质疑有问题。在首尔大学进行了历时近两年的调查后,黄禹锡锒铛入狱。

小保方晴子是另一个论文造假的例子。2014年1月,作为日本理化学研究所发育与再生医学综合研究中心学术带头人的她,宣称使体细胞接触弱酸就可变为具有多能性的干细胞,并在《自然》杂志连续发表两篇论文。然而仅仅不到一周就被质疑篡改论文图像,她所在的日本理化学研究所在2月对其展开审查。在证实了她论文造假之后,《自然》在7月份撤回小保方晴子的两篇论文,她的导师笹井芳树也因此悬梁自尽。

日本的诺贝尔奖获得者山中伸弥所在的研究所也难逃论文造假的大浪拍打。2018年1月22日,日本京都大学iPS细胞研究所承认,以助教山水康平为第一作者的研究小组于2017年2月发表在美国《干细胞报告》杂志网络版上的一篇论文存在17处捏造和篡改图像数据行为。论文内容为利用诱导多能干细胞(iPS细胞)培养脑血管细胞。山水康平本人已承认造假行为,京都大学已经申请撤回这一论文。作为研究所所长的山中伸弥在22日召开的记者会上表示他对此次事件的后悔和反省,并对日本国民和相关患者表示由衷道歉。

2018年,瑞典顶尖医学院卡罗林斯卡学院的保罗·马基亚里尼在《The Lancet》杂志上发表了气管干细胞移植的结果,也因此开展了数个临床实验,但大部分受试者在移植后很快就死亡了,根本没有论文中提到的疗效。结果,保罗·马基亚里尼的合作者证明了之前的数据是伪造的。

艾尔普再生医学创始人王嘉显说:“对Anversa的挑战和质疑十多年前就有了。”

早在2004年,有人在《自然》期刊上指出无法重复皮耶罗博士的实验。这是学术界第一次对皮耶罗博士的研究产生了质疑。2007年,皮耶罗被任命为哈佛大学医学院教授、布莱根妇女医院再生医学中心主任,但医院和大学却拒绝谈论皮耶罗的任命过程。同时医院发出声明:“那些有重大突破的科研成果,在发布之初通常都是有争议的。一个人的研究成果有争议,还不足以否定这个人的其他方面。”

2012年,哈佛大学经过调查将皮耶罗发表在国际著名杂志《Circulation》的关于人类成年心脏再生的研究论文撤回。2014年霍华德休斯医学研究所和辛辛那提儿童心脏研究所的教授杰弗里·莫肯提恩表示:“只有0.027%的c-Kit+细胞能分化成心肌细胞。”随着质疑皮耶罗教授的声音越来越大,哈佛大学联合布莱根妇女医院于2014年发起了对皮耶罗博士是否有学术不端行为的调查。经过多年的研究,世界各地的实验室都无法重复皮耶罗的试验。直到今年哈佛大学公开要求皮耶罗撤稿才在学术界掀起轩然大波。

这两年关于学术造假的新闻层出不穷。在学术界,科学家往往是单独面对激烈的竞争,许多领域的影响力与发文章做实验的速度挂钩。干细胞研究和应用作为最能吸引人们竞争作出重大发现的领域,细胞的研究和应用已经通过科研与产业结合的政策与资本、市场等商业力量结合在一起了。在学术界丰富研究的同时也缺乏相关的监督管理措施。因为这些商业和科技的双重竞争,使得研究者违背真实,开始造假。皮耶罗事件争议声浪大,有两个很重要的原因是:一是他的泰斗级地位;二是在这次造假事件之前,c-kit被当成唯一心脏干细胞标记物来使用,皮耶罗的造假颠覆了人们的认知。

灾后建设

近年来,国内外在干细胞领域的研发资金投入不断增加,庞大的资金链支撑干细胞研究不断发展。根据全球市场情报机构Infiniti Research2017年发布的数据,2017年至2022年之间,全球干细胞治疗市场将以36.52%的复合年增长率增长。2018年,全球干细胞医疗市场预计将超过千亿美元。《中国新闻周刊》上,北京一家权威医疗机构从事心血管研究工作的研究人员提供了相关信息:从2000年开始,每年都有国家自然科学基金委资助的“心脏干细胞”相关课题;从2003年开始,每年资助金额超过200万;从2010年之后,每年资助金额超过1000万。2000~2018年总资助金额在1亿元以上。

仅2001年,美国以干细胞为概念的股票市值之和达到了300亿美元。美国干细胞技术和商业化的龙头企业GERON公司由于干细胞研究的突破导致了其股票暴增,证明了依靠产品和市场的结合,干细胞发展才能更好更快的发展,满足投资者和科学家的共同需求。这就形成了投入-产出-再投入的良性循环,使得干细胞的研究能够更加深入,也促使干细胞研究领域挖掘出其更大的潜在价值。

在皮耶罗造假事件这场学术界的大海啸之后,学术界对于心肌干细胞的研究仍抱有希望。“虽然心肌干细胞研究可能不会被终结,但是确实对这个领域是很大的冲击。”《The Lancet》杂志主编理查德·霍顿认为此次撤稿事件对这个领域的冲击可能长达十年之久。但霍顿也表示:“在过去的3年,(论文)质量上升尤其明显,很多研究覆盖了不同的地区、不同的年龄组,数据调查体现了多样性、规范化,有很多非常令人欣喜的进步。”

“干细胞研究有曙光也有阴影。”从事心脏干细胞研究的浙医二附院院长王建安表示不能因为某几个人的造假行为,就批判、否定整个干细胞研究。中国科学院上海生命科学研究院赵简教授说;“这起事件本质上是科学的去伪存真,从转化应用角度讲,可以让大家把力量集中到更有希望的方向,而不是在错误的方向浪费时间。”

山西省心血管医院心内科的魏医生认为心衰是老大难的问题,利用干细胞治疗心衰是有希望的,只是时间早晚的问题。成都医学院附二院的李婷医生也表示:,利用干细胞治疗心衰是一个方向,但有可能是皮耶罗操之过急才出现了学术造假的问题。现在对他的突破方向还不是很明确,还是应该对干细胞治疗法抱有希望。

哲学家波普尔说过:“任何科学理论都不过是假说,都需要加以检验。如果检验的结果表明这个理论是错误的,这个理论就要被放弃,被新的理论所代替。”学术造假这场海啸过后,学术界对此次事件的灾后建设充满了信心。错误的理论被搁浅岸边,新的成果将随着干细胞的不断研究涌现出来。

参考:

1.《医师报》王建安采访http://www.sohu.com/a/260479535_217829

2.http://www.chinaylqxexpo.com/shenzhen/news_info.asp?id=731

3.《c-kit心脏干细胞在心脏再生修复中的应用》张眉、张力,生理科学进展2016年第47卷第2期

4. 《干细胞 再生医学的微光》上海科学院、上海产业技术研究院 组编【德】Jürgen Hescheler (于尔根·海席勒) 、王志敏、黄薇、刘文主编

5.《干细胞——人类疾病治疗的新希望》潘兴华、张步振、庞荣清 主编

6.《干细胞移植——机理与临床》【德】A.D.霍、【美】R.霍夫曼、【美】 E.D.赞贾尼 编著,吴际 主译

7.《C-Kit心脏干细胞在心肌修复中的作用》龚剑萍 综述,刘剑 审校 (重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆400016) 心血管病学进展2016年1月第37卷第1期

8.《C-kit心脏干细胞治疗缺血性心脏病:研究现状及面临挑战和发展前景》 孟田田,李树仁(河北医科大学附属河北省人民医院,河北省石家庄市050051;河北省人民医院心内一科,河北省石家庄市050051) 中国组织工程研究第18卷第50期2014- 12- 03出版

9.http://edu.163.com/18/1029/08/DV99K2DU00297VGM.html#from=relevant

http://www.dxsbao.com/news/147608.html 点此复制本页地址

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