“建造分子是一门艰难的艺术。利斯特和麦克米伦因开发一种精确的分子构建新工具——有机催化而获奖。这对药物研究产生了巨大影响,使化学更加环保。”在不对称有机催化方面的建树使本杰明·李斯特荣获2021诺贝尔化学奖,2000年,本杰明·李斯特发现了第三种催化剂,它被称为“不对称有机催化剂”,以微小的有机分子为基础。
在化学反应中,催化剂具有重要地位,是化学家常用的基本工具, 能够改变化学反应的速率。而在2000年之前发现的催化剂只有2种:金属与酶(酵素)。
金属通常是优秀的催化剂,但许多金属催化剂都是重金属,它们可能对环境有害。酶是不对称催化的大师,在有两种手性镜像的时候,它们总是只生成其中一种。酶也是人体中最常见的催化剂,它推动着生命必需的化学反应。但很多的蛋白酶可以催化生成具有一种手性构型的化合物,出现两种互为镜像(左旋与右旋,就像左手与右手)的可能性,例如未分离出不同构型的“沙利度胺”,以外消旋体上市,最终导致了上万例海豹畸婴儿的出生。而不对称催化可以帮助化学家做选择,但是长期以来只有金属和酶供化学家使用,能够实现不对称催化的催化剂十分稀少,因此研究具有“不对称催化”的能力的有机催化剂至关重要。
20世纪末,当时许多世界著名的化学家正在研究抗体酶的催化作用,利斯特也扎进了生物催化剂的研究中。本亚明·利斯特在研究催化抗体期间开始思考酶的实际工作原理后来利斯特测试了用脯氨酸催化羟醛反应的效果,之前曾有研究人员测试过脯氨酸的催化效果,但研究没有持续下去,所以利斯特起初没有抱太大希望。然而出人意料的是,脯氨酸立即起作用了!利斯特不仅证明它是一种高效催化剂,而且还能驱动不对称催化。在两种可能的手性分子产物中,利用脯氨酸催化可以使其中一种占主导。与金属和酶相比,脯氨酸是一种简单、便宜、环保的分子,因此成为化学家梦寐以求的催化工具,“这类催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一。”在发表这项新成果时,利斯特将有机物驱动的不对称催化描述为一个充满潜力的新概念。2000年,本亚明·利斯特等报道了首例由有机小分子脯氨酸经由烯胺中间体介导的不对称Aldol反应,以小分子模拟酶催化的转化历程。博士期间,本亚明·利斯特除了进一步拓宽经典手性磷酸的普适性之外,还提出了“手性配对阴离子催化”的概念,开发了质子酸性更强的手性有机酸分子库,不断提高了该机制下的活化阈值上限。本亚明·利斯特致力于研究的这种有机催化剂(organic catalyst)有一个由碳原子组成的稳定架构,搭配较具活性的化学物质,包括常见的元素如氧、氮、硫、磷等,因此这类催化剂较不伤害环境,成本也较低。有机催化也(organocatalysis)是一种高精确度的工具,可用于分子建构,对药学研究做出重大贡献,也可用于驱动各种不对称催化反应和级联反应,使化工生产中的多个反应步骤连续执行,减少中间产物浪费,大幅提高反应效,使让化学相关产业对环境更友善,对人类福祉颇有裨益。
本杰明·李斯特开发的这第三类催化剂,是建立在有机小分子基础上的“不对称有机催化剂”,“不对称有机催化”可在合成时,通过诱导其中有益的一个对映体含量增加,使不需要的另一个对映体含量降低至最少来极大的提高合成效率。利用这样的反应,可以有效合成药物,甚至是在太阳能电池上获得光能量的分子。研究过程中,化学家一方面解析活性天然产物分子的合成途径及方法,一方面结合药物化学及生物学推导官能团的修饰、改造及拼接,为合成含有手性的潜药分子,也为药物化学提供理论支撑。本杰明·李斯特也证明了有机催化剂能够在多个维度上驱动化学反应,通过这些反应,研究者可以更有效地生产出医药制造所需的分子,对有机催化的研究成功地打破了这些固有的思维模式,找到了化学家数十年来一直在努力寻找的巧妙方案。这种有机催化剂能够连续催化多步化学反应,这可以大幅度减少化合物的合成步骤。在药物生产方面,有机催化让研究人员更为简便地生产具有治疗效果的手性分子,避免生产结构镜像对称的分子,提高生产效率,避免造成毒不良反应或者增加患者的代谢负担。
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